PROPRIEDADES FARMACOCINÉTICAS E INTERAÇÕES MOLECULARES DE DERIVADO SEMISSINTÉTICO DA 12-AHAL NA REABSORÇÃO ÓSSEA
Palavras-chave:
Docking molecular, Farmacologia, BioprospecçãoResumo
INTRODUÇÃO: A osteoporose e outros distúrbios do metabolismo ósseo configuram problemas relevantes de saúde pública, associados a elevado risco de fraturas, incapacidade e mortalidade. Embora terapias antirreabsortivas estejam disponíveis, seus efeitos adversos limitam a adesão e estimulam a busca por novas alternativas seguras e eficazes. Assim, produtos naturais e seus derivados vêm sendo estudados como potenciais fontes de inovação farmacológica. Nesse contexto, a Egletes viscosa Less (macela), amplamente utilizada na medicina popular nordestina, destaca-se por conter a lactona do ácido 12-acetoxi-hatriwaico (12-AHAL), um diterpeno de reconhecida atividade biológica. Entretanto, derivados semissintéticos dessa molécula permanecem pouco explorados, o que pode abrir caminho para novos fármacos osteoprotetores. OBJETIVO: Obter um derivado semissintético da 12-AHAL e avaliar, por abordagens in silico, seu perfil ADME-T e o potencial farmacodinâmico frente a alvos moleculares relacionados à reabsorção óssea. METODOLOGIA: A 12-AHAL foi inicialmente isolada a partir dos capítulos florais de E. viscosa por técnicas cromatográficas e submetida à síntese semissintética para obtenção da lactona 12-hidroxi-3-etoxi-3,4-di-hidro-hatriwaica (DES-12-AHAL). Para a avaliação in silico, o SwissADME foi utilizado para calcular propriedades físico-químicas (peso molecular, logP, TPSA), parâmetros de absorção intestinal, permeabilidade na barreira hematoencefálica, metabolismo por citocromos P450 e regras de fármaco-otimização (Lipinski, Veber, Ghose). A predição de toxicidade foi realizada no Protox-II, incluindo letalidade oral (DL50), organotoxicidade e potencial carcinogênico. As análises de docking molecular foram conduzidas no AutoDock 4.2. Para tanto, estruturas tridimensionais de RANKL, OPG, catalase e esclerostina foram obtidas em bancos públicos (Protein Data Bank). As proteínas passaram por preparo estrutural, com adição de hidrogênios polares e remoção de moléculas de água, enquanto a molécula DES-12-AHAL foi otimizada energeticamente. Os ensaios foram realizados em grid boxes específicas, considerando o sítio ativo descrito em literatura, com cálculos de energia de ligação (ΔG) e modos de interação molecular. Os resultados foram comparados a ligantes conhecidos, permitindo avaliar similaridades e potencial competitivo. RESULTADOS E DISCUSSÃO: O DES-12-AHAL apresentou boa biodisponibilidade oral, alta permeabilidade intestinal e potencial para atravessar a barreira hematoencefálica. A análise de toxicidade preditiva revelou baixa toxicidade geral (categoria 4), com inibição restrita à enzima CYP2D6. Nos ensaios de docking, o composto exibiu alta afinidade (ΔG < –6,0 kcal/mol) para todos os alvos testados, especialmente RANKL e OPG, sugerindo modulação da via osteoimunológica envolvida no processo de reabsorção óssea. A interação com catalase e esclerostina reforça a possibilidade de atuação multitarget. Tais achados indicam perfil farmacológico favorável, que deve ser validado em ensaios experimentais. CONCLUSÃO: O derivado DES-12-AHAL demonstra potencial promissor como agente antirreabsortivo, reunindo propriedades farmacocinéticas adequadas, baixo risco de toxicidade e elevada interação com alvos estratégicos da reabsorção óssea. Esses resultados reforçam a relevância da bioprospecção de derivados semissintéticos na inovação terapêutica aplicada ao metabolismo ósseo.
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